过敏性休克的医学发现已有百余年历史。在最极端的情况下，从呼吸困难到血压骤降、意识丧失，生死之间仅有几分钟。挽救生命的关键武器——装有肾上腺素的“救命笔”EpiPen——自发明以来始终活跃在急救最前线，成为全球通用的救命工具，也是欧美过敏人群随身包里的“必备单品”。但为什么在中国，它却并不容易获取？
撰文 | 李娟
皇家海上科考的意外发现
1901年7月5日，双桅蒸汽游艇“爱丽丝二世号”从法国土伦海港缓缓启航，开启了为期两个半月的大西洋科考之旅。这场由摩纳哥亲王阿尔贝一世发起的航行，本是为探寻地中海沿岸居民深受其扰的僧帽水母蛰伤致痛根源，却意外揭开了现代变态反应学的序幕，让过敏性休克（anaphylaxis）这一生理现象走入人类视野。
作为热衷科学研究的王室成员，阿尔贝一世为游艇配备了当时罕见的海上实验条件，并邀请法国生理学家夏尔·里谢（Charles Richet）与毒理学家保罗·波尔蒂埃（Paul Portier）同行。研究团队在靠近非洲西岸的海域成功采集到大量僧帽水母，里谢和波尔蒂埃从其触须中提取出毒性物质，发现该物质会强烈抑制动物生理功能，使其迅速陷入昏睡甚至濒死状态。二人由此确认，僧帽水母的致命威胁并非机械刺激，而是一种此前未知的生物毒素，遂将其命名为“催眠毒素”（hypnotoxin）。
1901年8月中旬，科考之旅落幕，但二人的研究并未止步。基于里谢此前在细菌学和疫苗领域的研究积累，他们提出大胆设想：若给实验动物反复、定时注射递增剂量的毒液，能否让其产生耐受性，免受毒液伤害？由于僧帽水母难以长期获取，研究团队将实验对象替换为同属刺胞动物、且在法国沿海易获取的海葵；同时将实验动物从小型动物改为更适合长期观察的犬类，按照经典免疫实验逻辑，在巴黎的实验室中继续探索。
实验结果却彻底背离预期：部分动物在首次接触毒素后完全恢复，看似毫无异常，可在数周后再次接触极低剂量毒素时，竟迅速出现抽搐、休克等剧烈反应，甚至短时间内死亡。更反常的是，这种致命反应与剂量大小无关，哪怕是远低于致死量的微量刺激，也足以引发灾难性后果。
在反复核查实验流程，排除剂量错误、操作失误、样本混淆等所有可能性后，一个令人不安的事实逐渐浮现：问题并非出在毒素本身，而是在动物体内。首次接触外来物质后，动物身体便进入了一种高度危险的状态，一旦再次遭遇相同物质，免疫系统会做出过度、失控的防御反应。
这是一种无法用既有理论解释的现象，是免疫“保护”的对立面。于是，里谢结合希腊语中“ana”（反对/向上）和“phylaxis”（保护），创造出“Anaphylaxis”一词，意为“反向保护”或“无保护状态”，这一术语的诞生，标志着严重过敏反应的研究正式开启。
1902年，波尔蒂埃和里谢在法国生物学会上正式公布了这一发现，里谢也因这一重大研究成果于1913年荣获诺贝尔生理学或医学奖。
这种致命的“反向保护”，正是如今我们所说的过敏性休克——免疫系统将花生、青霉素、蜜蜂蜇刺这些相对无害的物质，误判为致命威胁，进而发动过度的防御反应。整个反应过程往往在几分钟内完成，发病急、进展快，若未能及时救治，死亡率可高达10%-20%。
图1 这枚邮票由摩纳哥于1953年发行，以纪念过敏反应发现50周年。票面图案包括：左侧的僧帽水母、右上的阿尔贝亲王、右下的里谢与波尔蒂埃、中间的亲王游艇“雨燕二号”，以及背景中的摩纳哥海洋学研究所。| 图源：参考文献[1]
命名之争：它究竟是什么成分
在里谢与波尔蒂埃揭开过敏性休克致命真相的同时，另一条独立却同样关键的研究脉络，正在伦敦悄然铺展，而这条脉络的终点，正是对抗过敏反应的天然“救命药”——肾上腺素。
故事始于19世纪末的伦敦大学学院，英国医生乔治·奥利弗（George Oliver）与生理学家爱德华·谢弗（Edward Sharpey-Schafer）开展了一系列在当时看来近乎“异想天开”的实验。他们用钢钩、细棉线、滑轮和记录用笔拼凑成极其简陋的自制装置，描绘动物的血压与心率变化。实验中，当肾上腺提取物被注入动物体内时，记录曲线上扬，血压骤升、心率加快，反应迅猛且稳定。
这一结果震动了医学界，原本被视为人体“附属结构”的肾上腺，被证实能释放出一种强效物质，可直接作用于血管和心脏，通过收缩小动脉，在瞬间重塑机体的血液循环。奥利弗和谢弗立刻意识到，他们触碰到了一种全新的生理调控机制，而接下来的核心问题，便是弄清这种活性物质的本质。
但“它是什么”，远比“它能做什么”更难回答。为接近真相，二人对肾上腺提取物展开反复处理：加热、酸化、酶消化，只为探明这种物质是否稳定、是否可被破坏、是否具备明确的化学属性。这些扎实的研究为后续的化学分离工作奠定了基础。
1899年，研究的接力棒被递到大西洋彼岸，美国约翰·霍普金斯大学的生物化学家兼药理学家约翰·雅各布·阿贝尔（John Jacob Abel），成功从肾上腺提取物中分离出一种成分。他依据肾上腺的解剖学位置，结合希腊语“epi”（在……之上）和“nephros”（肾脏），将其命名为Epinephrine，即“肾脏之上的物质”。在阿贝尔看来，这便是肾上腺发挥生理作用的化学本体。
然而，争议接踵而至。奥地利生理学家奥托·冯·弗特（Otto von Furth），以及旅居美国的日本生物化学家高峰让吉（Jokichi Takamine），先后对阿贝尔所得产物的纯度提出质疑。高峰让吉潜心改进分离方法，最终成功提取出纯净、稳定、可结晶的活性物质，他选择以拉丁语“ad”（靠近）与“ren”（肾脏）将其命名为Adrenalin，并迅速为其申请专利，通过派克–丹维斯公司将这一成果推向临床。
图2：左：约翰·雅各布·阿贝尔（John Jacob Abel）；右：高峰让吉（Jokichi Takamine）。| 图源：参考文献[2]
有趣的是，一场关于“肾上腺素”命名的争论一直持续至今：美国药典最终采纳了“Epinephrine”，尽管这一名称的提出者阿贝尔，并未真正获得纯净的活性成分；而在英国和欧洲，“Adrenalin”得到了更广泛的认可与支持。诺贝尔奖得主、英国药理学家亨利·戴尔更是公开指出，Epinephrine指代的是一种生理活性不足的物质，Adrenalin才是真正发挥作用的化学实体。为保证医疗安全、避免临床用药混乱，英国药典近期最终采取折衷方案，将该药物标注为 “Adrenaline (Epinephrine)”。
图3：肾上腺素纯化之路及分子式。| 图源：参考文献[5]
至此，肾上腺素完成了从“神秘内分泌物”到“可精确给药的药物”的关键转变，为其日后成为对抗过敏性休克的核心武器，铺平了道路。
医生自我试验：肾上腺素初次用于临床
1900年，美国费城的内科医生所罗门·索利斯–科恩（Solomon Solis-Cohen）做出了一项大胆尝试——将羊的肾上腺提取物用于缓解自己和兄弟的轻度季节性花粉症，结果确实有效。之后，他信心倍增，又将其用于哮喘患者的治疗，结果同样有效：患者的气道迅速扩张，呼吸阻力大幅下降，症状几乎立刻得到缓解。科恩也因此成为最早报告肾上腺提取物临床功效的医生之一。
尽管肾上腺素的临床效果显著，但其作用机制却始终是个谜。直到1910年前后，前述诺奖得主亨利·戴尔通过一系列系统的药理学实验，揪出了引发过敏生理变化的“元凶”——组胺，随后又进一步确认，能够快速、有效、精准对抗这一“元凶”的，正是肾上腺素。（有意思的是，这位诺奖得主获奖并不是因为这些工作，而是因为神经信号传递的发现，这个故事也很好玩，还带点儿玄学，以后再讲吧！）
20世纪60年代末，科学家们继续追问，肾上腺素到底是如何发挥作用的？美国研究者罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（Brian K. Kobilka）率先将目光投向细胞膜，系统鉴定了能够与肾上腺素结合并触发生理反应的受体分子，揭示了血压升高、心率加快等效应背后的分子机制，让肾上腺素从经验用药走向精准药理。二人因此于2012年获得诺贝尔化学奖。
在无数次的临床实践与摸索中，一个经验性的剂量“平衡点”逐渐成形：0.3毫克肾上腺素，既能有效逆转过敏性休克的致命症状，又能将心律失常等副作用控制在可接受范围内。这一剂量最终被确立为成人过敏急救的标准剂量，儿童则根据体重适配0.15毫克的剂量，一直沿用至今。
但新的问题随即出现：直到20世纪中叶，肾上腺素依旧是“专属医生的救命药”，现场抽取药液、稀释浓度、精准注射，每一个步骤都需要专业的医学训练。而过敏性休克发病急、进展快，患者往往来不及等到医护人员赶到，便已陷入生命危险，临床急需一种便捷、易操作的给药方式。
救命笔的诞生与普及
改变这一困境的，并非医学家，而是一位曾参与NASA阿波罗计划医疗设备设计的工程师，他也是一位“谢耳朵”，全名谢尔登·卡普兰（Sheldon Kaplan）。
20世纪60年代末，冷战阴影笼罩全球，面对化学武器和神经毒剂的现实威胁，美军急需一种能让士兵在极端条件下自我注射解毒药的装置，卡普兰承担起了这项研发任务。他最终设计出一种弹簧驱动的自动注射装置，能实现瞬时穿刺，且内部药液在剧烈冲击下仍能保持稳定，这套系统被命名为ComboPen。
图4：ComboPen 外观。| 图源：参考文献[6]
1970年代初的一天，卡普兰得知同事的孩子因蜂蜇引发过敏性休克，险些丧命。这一事件让他意识到，过敏患者的处境与战场士兵惊人相似：二者都需要在时间极度紧迫、意识可能迅速丧失的情况下，完成一次准确的注射。唯一的不同，是威胁并非来自外部敌人，而是来自身体自身的“化学风暴”。
基于这一点，卡普兰迅速展开研发，1975年，第一代EpiPen原型诞生。这款装置被设计得尽可能“笨拙而可靠”：预装标准剂量的肾上腺素，无需专业调配；只需简单按压，即可完成注射；针头全程隐藏，使用后自动锁定，避免二次伤害；注射部位固定为大腿外侧，即使隔着衣服也能顺利起效。1977年，卡普兰为EpiPen申请专利。1987年，EpiPen正式获得美国FDA批准上市。
图5：初代EpiPen外观（上图）、现代 EpiPen（中图）及使用说明（下图）。| 图源： wikipedia
然而，这款“救命笔”的市场之路并非一帆风顺，真正的阻力并非技术缺陷，而是根深蒂固的医疗观念。许多医生和过敏患者都心存疑虑：注射本是专业的医疗行为，普通人真的能正确操作吗？
击碎这些疑虑的，是美国过敏疾病流行率急剧上升的严峻现实。
2007年，迈兰制药收购EpiPen，随后推动了一场彻底的产品定位转型：不再将EpiPen视为“少数严重过敏患者的私人药物”，而是将其塑造成一种公共安全工具。在迈兰制药的推动下，学校、餐厅、游乐园、飞机客舱等公共场所开始批量配备EpiPen；美国多个州相继立法，允许非医护人员在紧急情况下使用EpiPen施救；其适用人群也从“过敏性休克确诊患者”，扩展到“存在过敏风险的人群”。
这场转型让EpiPen的市场规模实现爆发式增长，到2015年，其年销售额从收购之初的2亿美元突破至10亿美元，占据了美国过敏急救药物市场90%以上的份额，成为过敏急救的标配工具。
全球标准工具，国内仍缺位
回望肾上腺素从实验室走向急救现场的百年历程，医学的进步让人类对抗过敏的能力大幅提升，但一个现实的困境却摆在中国患者面前：尽管少数医院和渠道可凭处方获得肾上腺素自动注射笔，但在中国大陆，这类产品的可及性仍极为有限。
当过敏性休克突然发生时，中国患者往往仍面临着诸多困境：依赖专业医护人员的注射操作、等待急救车的时间差、进口产品的价格与渠道风险……
这种急救工具的缺位，与中国过敏性疾病发病率的持续上升形成了鲜明对比。在城市化进程加快和生活方式转变的推动下，中国正在经历与西方类似的过敏疾病流行轨迹，却尚未普及与之匹配的关键急救工具。
追根溯源，这种缺位源于中国在院前急救理念和患者自我管理意识上，与欧美国家仍存在差距。
但值得欣慰的是，改变正在发生，转机已然到来。如今，公众对严重过敏风险的认知正在缓慢提升，国内对急救用肾上腺素类产品的审批也在加速推进。
2025年年底，国家药监局正式批准了一款肾上腺素鼻喷雾上市，用于30 kg及以上人群的过敏性休克急救，这是国内首个可在院外紧急使用的肾上腺素类产品。尽管其并非自动注射笔剂型，而是鼻用剂型，但这一审批结果，标志着中国过敏急救领域迈出了关键一步。期待2026年春天正式上市的这款急救产品，能成为有过敏休克风险的患者的“护身符”，助力平安度过过敏反应期。
参考文献
[1] Cohen SG, Zelaya-Quesada M. Portier, Richet, and the discovery of anaphylaxis: a centennial. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2):331–336. doi:10.1067/mai.2002.126565
[2] Arthur G. Epinephrine: a short history. Lancet Respir Med. 2015;3(5):350–351. doi:10.1016/S2213-2600(15)00087-9
[3] Coady P, Dretchen KL, Mesa M. Epinephrine Administered in Anaphylaxis: The Evolution of 0.3 mg Dosage. Ther Adv Allergy Rhinol. 2023;14:27534030231161784. Published 2023 Mar 26. doi:10.1177/27534030231161784
[4] How Marketing Turned the EpiPen Into a 20 Billion-Dollar Business [J]. Bloomberg Businessweek, 2015.https://www.bloomberg.com/news/articles/2015-09-23/how-marketing-turned-the-epipen-into-a-billion-dollar-business
[5]Takamine, J. (1901). Adrenaline, the active principle of the suprarenal glands and its mode of preparation. American Journal of Pharmacy, 73, 523–531. https://archive.org/details/americanjournal731901phil/page/524/mode/2up
[6]Bajgar, J. (2012). Antidotal treatment. In J. Bajgar (Ed.), Nerve agents poisoning and its treatment in schematic figures and tables (pp. 45–64). Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-416047-7.00006-2
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